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生物技術前沿一周縱覽(2014年1月31日)

2014-07-02 22:16 | 作者: 基因農業網 | 標簽: 生物技術前沿一周縱覽

巧解基因編輯脫靶問題

CRISPR-Cas 9技術是當今重要的基因編輯技術,可用于切割特定的DNA片段,以進行基因改造,但該技術存在脫靶突變問題。麻省總醫院(MGH)的研究人員發現,只需簡單截短gRNA靶標區域的長度,就能大大提高它的特異性,大幅減少預定目標之外的DNA突變,與全長gRNA相比,一些位點的突變頻率甚至減少了5000倍以上。重要的是,在靶向它們的預定目標DNA時,這些縮短了的gRNA(稱為tru-gRNA)與全長gRNA同樣有效。研究團隊通過逐步縮短gRNA,構建了一系列RGN,17/18個核苷酸的靶向區域,能夠比全長gRNA更有效地靶向預定序列。但如果gRNA的靶向區域只有15/16個核苷酸,活性就會很弱甚至完全沒有活性。進一步研究顯示,17個核苷酸的靶向區域能夠有效在人類細胞中引入突變,其脫靶效應非常小,就算在只有一兩個核苷酸錯配的位點,也幾乎檢測不到脫靶。盡管還沒有完全理解tru-gRNA減少脫靶效應的機制,但我們猜測原始系統擁有過多的能量,使它可以剪切不完全匹配的位點,通過縮短gRNA,能量減少到只夠進行精確剪切的水平,令核酸酶無暇剪切脫靶位點,這其中的具體機制還有待進一步實驗的驗證。(Nature Biotechnology


病毒miRNA調控對蝦抗病毒

病毒,尤其是DNA病毒,會產生自身的microRNA(miRNA)來調控宿主和病毒基因的表達,在病毒-宿主相互作用中具有重要作用。浙江大學生命科學學院章曉波教授課題組首次對對蝦體內的白斑綜合癥病毒(WSSV)編碼的miRNA進行了表征分析,揭示了病毒miRNA調控宿主抗病毒的機制。研究人員采用高通量測序技術對WSSV侵染的對蝦(Marsupenaeus japonicus)小RNA組進行分析,并結合先前的研究數據,共鑒定出89個假定的WSSV miRNA。利用μParaflo®微流體定制miRNA芯片分析和Northern雜交驗證揭示出病毒miRNA的表達在對蝦體內具有組織特異性。進一步實驗表明,病毒miRNA WSSV-miR-N24可以靶向調控對蝦的caspase 8基因,從而抑制對蝦體內血細胞的凋亡。此項研究首次報道了病毒miRNA在體內調控宿主抗病毒細胞凋亡的分子機制。(Journal of Virology


成纖維細胞轉分化為神經元的研究

神經干細胞以及神經元研究是神經系統疾病治療和再生醫學的前沿領域,對理解大腦的發育、可塑性以及神經系統疾病的診斷和治療有重要價值。通過將來源方便的皮膚成纖維細胞誘導轉分化為功能性神經元,從而替代受損和死亡的神經元具有重要的應用前景。中國科學院動物研究所焦建偉實驗室的前期工作首次實現了以非整合系統腺病毒包裝系統,導入基因并轉分化成功。該系統不將外源基因整合入原細胞基因組,從而減少了外源基因整合對細胞的影響,最大限度保持了誘導后細胞與原代神經元在基因表達和功能上的一致性,為后期安全的臨床應用提供了可能性。但之前的誘導效率還比較低,該小組進一步探索如何組合新的基因從而提高轉分化效率。通過一系列篩選,發現孤核受體Rarg和Nr5a2可以極大提高成纖維細胞到神經元的轉分化效率,并且轉分化的時間縮短,轉分化神經元的功能和成熟度均有不同程度的提高。這些基礎研究成果將為神經元細胞的移植治療提供更多來源及理論參考。(Journal of Biological Chemistry


真菌保證熱帶雨林的物種多樣性

通常被視為有害的“植物殺手”真菌在熱帶雨林的生物多樣性管理中起著重要作用。來自牛津大學、蘇黎世聯邦理工學院與謝菲爾德大學等機構的研究人員發現,真菌可通過侵害熱帶雨林的優勢樹種,來管理熱帶雨林的多樣性。它們能夠在相同物種密密麻麻的植物之間快速地蔓延,阻止它們占主導地位,并使許多各種不同的物種能夠茂盛生長。在植物世界里,近親屬是壞鄰居??拷嗤锓N植物生長的幼苗更容易死亡,產生這種現象的原因之前并不清楚,在該項研究中發現,真菌起著至關重要的作用。讓人驚訝的是,微小的真菌,能夠對整個熱帶雨林產生如此深遠的影響。真菌能夠阻止任何一個物種占據雨林的主導地位,因為它們很容易在相同物種的植物和幼苗之間傳播。如果一個物種的許多植物在相同的地方生長,真菌就會迅速減少它們的種群規模,調整“生長場地”以給更稀有的物種一個生長機會。用殺真菌劑噴灑試驗樣區后,許多其他物種被損害,試驗區很快就被少數幾個物種占據,導致多樣性的顯著下降。進一步研究還表明,去除昆蟲或卵菌都不會影響熱帶雨林的多樣性。真菌在熱帶雨林的生物多樣性維持過程中,起著至關重要的作用,它們能夠防止一些非常有競爭力的物種占據主導地位。這有助于解釋熱帶雨林比溫帶森林更加的多樣化,并且,在更潮濕和更熱的地區,真菌的作用或許更強,因為在那里它們生長繁茂。這對雨林將如何應對氣候變化具有重要的意義。(Nature


細胞色素b561結構解析

抗壞血酸(維生素 C)是真核生物中許多基礎代謝反應所需的物質,也是人類的必要營養素,在保護機體應對氧化壓力中具有重要作用。細胞色素b561(Cyt b561)是一種抗壞血酸依賴的氧化還原酶,這種真核生物獨有的酶高度保守,具有多次跨膜的結構。Cyt b561 在許多重要的生理學過程中具有關鍵性作用,例如抗壞血酸的回收再利用、以及鐵吸收等。清華大學生命科學學院施一公教授領導的研究小組對擬南芥的Cyt b561 進行了結構分析,獲得了高分辨率的晶體結構??蒲腥藛T分別研究了無底物結合和有底物結合這兩種狀態的 Cyt b561 結構。研究顯示,Cyt b561會形成二聚體,二聚體中的每個原體(protomer)包含六個跨膜螺旋和兩個血紅素。帶負電荷的底物抗壞血酸(或單脫氫抗壞血酸),位于膜內和膜外的正電口袋中。Cyt b561識別和催化底物依賴兩個高度保守的氨基酸,Lys81和His106。此項研究通過結構和生化分析,向人們展現了Cyt b561 家族的一個通用電子轉移機制。(PNAS


在蜜蜂中發現致病植物病毒

一種通常感染植物的病毒病原體被發現存在于蜜蜂體內,可能有助于解釋蜜蜂數量下降的原因。中國中國農業科學院和美國農業部農業研究局(ARS)的研究人員對蜜蜂進行常規篩查尋找常見及罕見突變時,偶然檢測到了煙草環斑病毒(Tobacco Ringspot Virus, TRSV),促使了該小組對該植物感染病毒是否也可能引起了蜜蜂的全身感染進行了研究。研究結果表明接觸病毒污染花粉的蜜蜂也會受到感染,并且感染在它們的身體內廣泛存在。當研究人員將蜂群分為“強”、“弱”兩類時,發現在弱蜂群中TRSV和其他病毒更為常見。高水平多重病毒感染的蜂群在深秋開始衰弱,于二月之前死亡。相比之下,那些較少病毒攻擊的蜂群則在整個寒冷的冬季存活下來。研究人員也在大蜂螨(Varroa mites)的體內檢測到了TRSV,大蜂螨是一種“吸血”寄生蟲,在它們吸食蜜蜂的血液時會在蜜蜂之間傳播病毒。但不同于蜜蜂,大蜂螨相關的TRSV僅局限于它們的胃盲囊,表明大蜂螨有可能促進了TRSV在蜂群內的水平傳播,但自身卻不會患病。感染蜂王產下受到感染的卵,表明TRSV能夠從蜂王母親垂直傳遞給它的后代。TRSV和其他蜜蜂病毒日的趨流行與宿主種群逐漸衰落有著密切的關系,由此支持了這一觀點:病毒感染對群體生存造成了顯著的負面影響??茖W家呼吁要加強對潛在宿主跳躍事件的監控。(mBio


可生物降解的高能糖電池有望替代傳統電池

來自弗吉尼亞理工大學(Virginia Tech)的研究人員開發出了一種新型電池,它以糖為能源提供電力,能量密度達到前所未有的水平,繼續發展有望替代傳統電池成為一種廉價的、可充電而且可生物降解的電池。雖然現在也有其他糖電池,但此項研究的糖電池能量密度比以前的高出一個數量級,在充電之前運行的時間更長。預計三年后,這種糖電池將能為手機、平板電腦、視頻游戲和大量其他電子器材供電。這種糖電池利用了一系列酶,這些酶以一種自然界沒有的方式組合在一起。研究人員新構造了一種非天然式的合成酶路徑,能從糖里面獲取所有的電荷勢能,在一個小小的酶燃料電池中產生電流。相對于傳統電池使用昂貴的鉑金作催化劑,生物酶催化的成本非常低廉,通過一種酶流注技術,能夠把糖溶液中的所有電荷緩慢地、一步步地釋放出來。就像所有其他燃料電池一樣,糖電池也是一種聯合燃料。研究人員用的是麥芽糊精和空氣產生電流和水,麥芽糊精是一種多聚糖,由淀粉部分水解形成,水是主要副產品。糖電池和氫燃料電池、直接的甲醇燃料電池不同,糖溶液燃料不會爆炸、燃燒,能量存儲密度更高。制造這種電池的酶和燃料還能生物降解。此外,糖電池還能再次充電,在其中加入糖就像給打印機的墨盒裝入墨水一樣簡單。(Nature Communications


H7N9禽流感病毒動態重配模式研究

理清人感染H7N9亞型禽流感病毒病毒的演化和流行模式對于禽流感的防控至關重要。中國科學院微生物研究所和國家CDC、江蘇省CDC、杭州市CDC、泰山醫學院等單位利用100多株H7N9禽流感病毒的基因信息,對于系統發生、溯祖、病毒分型以及遺傳譜系進行了分析,繪制了H7N9禽流感病毒的動態重配模式和傳播路徑。研究表明,H7N9病毒的重要基因HA和NA沒有發生抗原轉變,結合流行病學調查,病毒人傳人的可能性極小。但是,目前病毒的內部基因重配比較復雜,沒有規律性,表明病毒在家禽和人中并沒有適應,還處于快速的變異期。尤其是在家禽中,H7N9病毒和H9N2病毒的動態重配(dynamic reassortments)非常普遍,并依此對病毒自身的適應性進行遺傳調整(genetic tuning)。研究結果還顯示,家禽運輸對于病毒的傳播具有重要作用。因此,控制人感染H7N9禽流感病毒最重要的是控制禽到人的傳播路徑。做好活禽市場的消毒防衛措施,定期進行活禽市場和家禽運輸的監控將能夠很好地控制病毒的傳播與流行,有效降低人感染H7N9禽流感病毒的風險。(Nature Communications


解析紡錘體的定向機制

細胞分裂的方向對于細胞的命運和組織的構成非常關鍵,而細胞分裂的方向依賴于有絲分裂時紡錘體的正確定向。南開大學的周軍教授領導研究團隊對有絲分裂時的紡錘體定向進行了研究,發現細胞因子CYLD(cylindromatosis)對于調控紡錘體定向非常關鍵,并在此基礎上解析了CYLD的作用機制。CYLD具有雙重功能,它既是一種微管結合蛋白,也是一種去泛素化酶。在有絲分裂的過程中,CYLD高度表達。研究人員發現,CYLD能夠穩定星狀微管(astral microtubule),確保微管延伸到細胞皮層(cell cortex)并與皮層相互作用。研究顯示,CYLD的去泛素化活性,去除了dishevelled蛋白的多聚泛素鏈。而dishevelled的去泛素化,會增強它與細胞核有絲分裂裝置的相互作用,幫助該裝置和dynein/dynactin復合體在細胞皮層定位。而這些都是星狀微管上生成拉力的必要條件。文章指出,CYLD是有絲分裂時紡錘體定向的重要因子,對機體健康有重要的影響。(PNAS)


植物葉片關閉氣孔抵御病原菌入侵

中科院昆明植物所發現了野生二倍體煙草抵御鏈格孢菌入侵的分子機理,從而為防控該真菌導致的病害提供了指導。鏈格孢菌是一種營腐生生活的病原真菌,其多個病理小種可感染很多經濟作物,如馬鈴薯、柑橘和煙草。然而,目前尚無很好的辦法防控該真菌??蒲腥藛T以分子生態學研究中應用最廣的野生二倍體煙草為模式植物,發現該病原菌主要通過葉片的氣孔侵入,而野生煙草可以快速地通過激活脫落酸信號和下游的有絲分裂原激活的蛋白激酶4來關閉氣孔,達到降低病原真菌入侵的目的。同時,飼喂外源的脫落酸或者黑暗處理,都可以誘導氣孔快速關閉,因此這兩種處理都能增強植物對該病菌的抗性。與之相反,當有絲分裂原激活的蛋白激酶4基因被沉默后,植物的氣孔不再對真菌入侵作出關閉反應,并由此導致該植物非常容易感病。研究還發現,不同葉齡的葉片對鏈格孢菌的抗性并不一樣。成熟的葉片感病,而幼嫩的葉片抗病。幼嫩葉片抗病部分是因為其不能更強地誘導脫落酸信號途徑所致。這些結果在很大程度上回答了為何大田里鏈格孢菌在成熟的煙草葉片上高發。(Plant Pathology



來源:基因農業網

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